在佛教開始傳入西藏時，當時的藏王赤松德贊的宮殿正在桑耶寺不遠的地方。這位偉大的君王也是在附近地區出生的。
第三十八代贊普赤松德贊(公元742—797年)
桑耶寺建於公元八世紀中葉，由藏王赤松德贊出資及由當時由印度入藏弘法之藏傳佛教祖師蓮花生大師和靜命大師監督建成。這座寺院的布局與其他西藏寺院截然不同，乃依據佛教宇宙觀而設計，其中央主殿表須彌山，四方的旁殿表四大部洲，各旁殿的兩旁分別有代表小部洲的佛塔，主殿之兩旁小殿代表日與月，環繞整座寺院的圍牆表鐵圍山。桑耶寺的主殿也是極為獨特的設計，底層為漢式建築，中層為藏式風格，頂層採用印度建築風格。在主殿的入門，是三重的漢式寺廟門檻，這也是西藏寺院建築中絕無僅有的。
桑耶寺主殿
桑耶寺在藏傳佛教史上有極重要的意義。在當時，西藏本土並無僧人，藏王遂由貴族子弟中選拔了七位年輕向佛的人在此寺受戒出家。他們成為了首批藏族具足戒僧人，所以桑耶寺也就是西藏境內首屆授比丘戒的戒壇所在。
在寺院建成初期，寺中分別有印度佛教(以靜命大師為首)及漢傳佛教法師住錫弘教。至後來，二方之見解產生了極大分歧，藏王遂命雙方各派代表辯經以決正見，最後由印度佛教代表勝出了而成為藏王淮許認同的派別主流。這場在歷史上具決定性作用的佛法辯論，正是在桑耶寺的西旁殿中(內地禪師住錫之處)舉行的。
桑耶寺由蓮花生大師興建，故此一直受著寧瑪派的影響。但在後期，寺院亦曾分別由薩迦派和格魯派掌管。故此，桑耶寺最後成為了各派同時共存的一個道場。
在桑耶寺中，除了其獨特建築外，也有不少古蹟和聖物值得朝禮及參觀：西殿中可以看到當年內地禪師與印度法師辯論時所坐之法座;在宗座寓房內，有一個玻璃櫃，裡面供奉著蓮花生大師足印、蓮花生大師之遺發七根、靜命大師之頭蓋骨及龍樹大師出家時戒壇上的其中一尊釋迦牟尼佛像。在寺院附近，可以參禮赤松德贊首遇蓮花生大師之地(藏王在此地為大師之神通折服而下跪頂禮，後於此處建立五座佛塔紀念此事)。
由寺院向北步行約五小時，可抵達一個遊人鮮到的聖地。在這裡，香客可以朝禮蓮花生大師和毗盧遮那大師閉關的山洞、蓮師當年傳無上密法給二十四弟子之地及為其八大弟子說法之聖地。這裡有無數山洞，歷代以來是無數僧俗乃至很多位高僧閉關精修的地方。在近年，隨著內地宗教政策之開放，漸漸地又開始有人在這些洞中靜修閉關，甚至有來自西方的洋佛教徒遠道來此，作長達一年之閉關修持。